آیا نوزاد من سالم است؟ (1) : غربالگری نوزادان در سال1960 و با ابداع تست گاتری ...
غربالگری نوزادان در سال1960 و با ابداع تست گاتری آغاز شد. اساس این تست رشد یک باکتری خاص در محیط‌های کشت معمولی در حضور مقادیر بالای فنیل آلانین در نمونه خون نوزاد است. مجله سیب سبز - دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد‌مهدی طاهری‌امین* و دکتر پوراندخت سعادتی**: غربالگری نوزادان در سال1960 و با ابداع تست گاتری آغاز شد. اساس این تست رشد یک باکتری خاص در محیط‌های کشت معمولی در حضور مقادیر بالای فنیل آلانین در نمونه خون نوزاد است. افزایش این ماده در خون نوزاد منجر به ایجاد بیماری فنیل کتونوری (نوعی عقب‌ماندگی ذهنی) می‌شود. تا سال‌ها، فنیل کتونوری، کم‌کاری مادرزادی تیروئید و چند بیماری محدود دیگر، تنها بیماری‌هایی بودند که در برنامه‌های غربالگری گنجانده می‌شدند.
از حدود سال2000 و با بهره‌گیری از تکنیک(MS/MS (Tandem Mass Spectrometry با استفاده از مقدار کمی نمونه شمار زیادی از اختلالات بیوشیمیایی قابل شناسایی شده‌اند و از همین زمان به بعد برنامه‌های غربالگری به‌طور گسترده‌ای در آمریکا، استرالیا و اروپا آغازشده‌اند.
در حال حاضر در کشورهای پیشرفته، 29بیماری (که 22مورد آن بیماری‌های متابولیک ارثی هستند) در برنامه غربالگری نوزادان گنجانده شده‌اند. 22بیماری متابولیک دیگر نیز به‌همراه این غربالگری اولیه قابل تشخیص هستند. بیماری‌های دیگری نیز کاندیدای اضافه شدن به لیست بیماری‌های غربالگری هستند. 
در سایر کشورها نیز از 5 تا 30بیماری در غربالگری نوزادان مدنظر قرار گرفته‌اند. مزایای غربالگری گسترده نوزادان این است که از عدم تشخیص یا تشخیص دیرهنگام بیماری‌ها اجتناب شده و از بسیاری از موارد مرگ و میر یا معلولیت شدید ممانعت به عمل می‌آید. بیماری‌هایی که از طریق غربالگری تشخیص داده می‌شوند به سادگی و با اصلاح رژیم‌های غذایی قابل درمان و کنترل هستند. غربالگری نوزادان در بهبود پیش‌آگهی بسیاری از اختلالات متابولیک مفید و موثر شناخته شده است. با این وجود هنوز بر سر طیف بیماری‌هایی که باید غربالگری شود اختلاف‌نظر وجود دارد (این امر ناشی از عدم وجود آمار کافی در این زمینه است).
برخلاف روش‌های رایج غربالگری، MS/MS یک ماده واحد را اندازه نمی‌گیرد، بلکه مجموعه‌ای از متابولیت‌ها را شناسایی و تعیین مقدار می‌کند. ارزیابی‌ها روی مقدار کمی خون که از کف پای نوزاد روی یک کاغذ صافی مخصوص گرفته می‌شود توسط سیستم MS/MS انجام شده و می‌تواند 60-45 ماده مختلف و نسبت میان آنها را اندازه‌گیری کرده و اطلاعات کافی جهت تشخیص حدود 60بیماری متابولیک ارائه دهد. البته تفسیر این اطلاعات بسیار پیچیده و سخت است.
پروتکل‌های غربالگری نوزادان باید سریع، مقرون به‌صرفه و قابل انجام برای تمام نوزادان در سراسر کشور باشد.
اختلالات مورد بررسی
بسیاری از مواد غذایی که وارد بدن می‌شوند باید در مسیرهایی مخصوصی سوخته شده تا بتوانند هم انرژی لازم برای فعالیت سلول‌ها را ایجاد کرده و هم مواد لازم جهت ترمیم سلولی و بافتی را تامین کنند. به این مسیرها، مسیرهای متابولیسم (سوخت و ساز) بدن گفته می‌شود که براساس ماده اولیه‌ای که از آنها تولید یا سوخته می‌شود انواع مختلفی پیدا می‌کنند. مانند مسیرهای متابولیسم قندها، پروتئین‌ها، چربی‌ها و اسیدهای نوکلئیک. در این مسیرها ترکیباتی به‌نام آنزیم وجود دارند که می‌توانند تبدیل یک ماده به ماده دیگر را سرعت ببخشند. کمبود این آنزیم‌ها می‌تواند طیف وسیعی از بیماری‌ها را در پی داشته باشد.
بیماری‌هایی که در این غربالگری مورد تشخیص قرار می‌گیرند، عبارتند از:
- اختلالاتی که براساس اندازه‌گیری جرم مولکولی مواد با استفاده از تکنیک MS/MS مشخص می‌شوند.
- اختلالاتی که براساس خاصیت ایمنی مواد مشخص می‌شوند.
گروه اول اختلالات می‌تواند شامل اندازه‌گیری موادی باشد که با کمبود آنزیم در مسیرهای متابولیسمی ارتباط دارند. مانند:
1- پروفایل اسیدهای آمینه (روش اندازه‌گیری MS/MS)
1-1- اختلالات سیکل اوره
1-2- اختلالات اسیدهای آمینه
2- پروفایل آسیل کارنیتین‌ها
(روش اندازه‌گیری MS/MS)
2-1- اختلالات اسیدهای چرب
2-2- اختلالات اسیدهای آلی
3- سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
شرایط نمونه‌برداری
- آزمایش‌های غربالگری باید بعد از 48ساعت و حداکثر یک هفته پس از تولد انجام شوند (به‌نحوی که حداقل 36ساعت از خوردن شیر نوزاد، گذشته باشد).
- انجام تست غربالگری در روز اول تولد، قابل اطمینان نبوده و باید مجددا تکرار شود.
- جمع‌آوری نمونه از نوزادی که با شیر مادر تغذیه نمی‌شود ممکن است منجر به نتایج منفی کاذب در آزمایش غربالگری شود. این امر به‌خصوص درمورد فنیل کتونوری و گالاکتوزمی اهمیت دارد. در این نوزادان نمونه‌گیری مجدد پس از تغذیه با شیر مادر ضروری است.
- تغذیه نوزاد از طریق سرم ، نتایج آزمایش‌های غربالگری را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد.
- قبل از انجام آزمایش نوزاد، باید به مدت 2 تا 3 ساعت شیر نخورده باشد، رعایت این زمان در کسب نتیجه درست اهمیت دارد.
- خونگیری از پاشنه پا نوزاد و روی کاغذ صافی مخصوص گرفته شود.
- از نوزادان نارس (با وزن کمتر از 1500گرم) یا بیمار باید یک نمونه در روزهای سوم تا پنجم و یک نمونه نیز در یک ماهگی (وزن بیشتر از 2کیلوگرم) یا زمان ترخیص از بیمارستان گرفته شود.
- اگر در یک نوزاد نارس، نتیجه آزمایش غربالگری نتایج غیرطبیعی و نوزاد دارای علائم بالینی خاصی باشد، برای تایید بیماری باید بلافاصله آزمایش تکرارشود.
- همچنین در نوزادان نارس افزایش فیزیولوژیک 17 – هیدروکسی پروژسترون و کاهش تیروکسین ممکن است مشاهده شود.
شیوع بیماری‌ها
به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر 500 تا 600 نوزاد یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است (غیر از کم‌کاری مادرزادی تیروئید و فاویسم که شیوع بالاتری دارند) و در صورت عدم‌تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو خواهد شد، بنابراین به‌طور کلی باوجودی که اختلالات متابولیك مادرزادی به تنهایی بیماری‌های نادری هستند اما در مجموع نسبتا شایع هستند.
علائمی که مارا مشکوک به بیماری‌های متابولیک ارثی‌می‌کنند:
- خواب آلودگی
- ضعف و بی‌حالی
- استفراغ مکرر
- هرگونه تاخیر رشد جسمی و ذهنی
- افت مکرر و توجیه نشده قند خون نوزاد
- خوب شیر نخوردن یا امتناع از خوردن شیر
- عدم پاسخ به تجویز قند و کلسیم
- تشنج بعد از ۲۴ساعت اول تولد
- استشمام بوی خاص و غیرمتعارف در ادرار و سایر ترشحات بدن
- رنگ خاص پوست و موی بدن (رنگ خاص بدون شباهت به والدین)
- بیماری بدون توضیح، شدید یا پیشرونده
- وخامت حال عمومی و كاهش هوشیاری (به‌ویژه وقتی این شرایط به‌دنبال استفراغ، تب یا ناشتایی بروز كند)
- وجود سابقه ازدواج فامیلی و نشانه‌های فوق
- سابقه هرگونه مرگ ناگهانی توجیه نشده در سایر فرزندان یا اقوام نزدیک بیمار
سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
اختلالاتی که در غربالگری نوزادان مورد بررسی اولیه (غربال) قرار می‌گیرد باید از معیارهای زیر برخوردار باشند:
1- شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه‌ای باشد که انجام غربالگری موجه به‌نظر برسد.
2- سرانجام بیماری موردنظر در‌صورت عدم درمان به‌خوبی مشخص شده باشد.
3- به‌طور وضوح مشخص شده باشد که عدم درمان چه اهمیت و سهمی در مرگ و میر یا ناخوشی نوزاد خواهد داشت.
4- برای بیماری موردنظر درمان موثری موجود باشد به‌نحوی که بتواند از عوارض و پیامدهای نامطلوب بیماری بکاهد یا از آنها جلوگیری کند.
5- تست انجام شده ایمن، ساده و آنقدر حساس باشد که بتواند نوزادان مبتلا به بیماری موردنظر را شناسایی کند.
6- برای مواردی که تست غربالگری مثبت شده، تست تاییدی مناسبی موجود باشد.
7- قیمت تمام شده برای انجام تست، درمان و پیشگیری از پیامدهای بیماری موردنظر نسبت به مخارج اداره موارد درمان نشده پایین‌تر باشد.
برخی بیماری‌ها از همه معیارهای فوق برخوردارند، مانند بیماری فنیل کتونوری (PKU) که با شیوع 1 به 10000 در تمامی کشورها به‌عنوان بیماری پایه در برنامه‌های غربالگری گنجانده شده است. بیماری PKU در‌صورت عدم درمان می‌تواند موجب عقب‌ماندگی ذهنی نوزاد شود و حتی وی را نیازمند نگهداری طولانی‌مدت در مراکز نگهداری عقب‌ماندگان ذهنی کرده و بدین ترتیب هزینه مالی زیادی را بر خانواده تحمیل کند.
اما تشخیص به‌موقع آن و انجام مداخلات تغذیه‌ای اولیه (مثل حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی) پیامدهای بسیار خوبی داشته و چه بسا فرد مبتلا از زندگی نرمالی برخوردار خواهد بود. تست غربالگری ارزان و دقیق بوده و با اندازه‌گیری میزان ماده‌ای موسوم به «فنیل آلانین» در یک لکه خون خشک شده روی کاغذ صافی انجام می‌شود. به‌علاوه انجام تست‌های تشخیصی (تاییدی) این بیماری در بسیاری از آزمایشگاه‌ها به‌راحتی امکان‌پذیر است.
به‌طور کلی اختلالات متابولیک در سه گروه تشخیصی قرار می‌گیرند:
1- اختلالاتی که در آنها سوخت‌وساز بدن (به‌منظور تولید انرژی) دچار اختلال شده و درنتیجه تظاهرات دائمی، پیشرونده و غیروابسته به رویدادهای همزمان را ایجاد می‌کند. این اختلالات با غذاهای مصرفی ارتباطی ندارند مثل اختلالات لیزوزومی (lysosomaldisorders)، اختلالات پروگزیمال (peroximal disorders) و اختلالات مربوط به انتقال یا فرآیندهای داخل سلولی.
2- اختلالاتی که مشکل مربوط به مسیرهای متابولیكی واسطه‌ای بوده و موجب تجمع (انباشت) مواد سمی (توکسیک) حاصله در بدن می‌شود (زیرا این مواد نمی‌توانند به‌صورت طبیعی به مصرف برسند) مثل اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه.
3- اختلالاتی که ناشی از کمبود تولید انرژی و یا فقدان مصرف انرژی در کبد، قلب، عضله و مغز است. این بیماری‌ها عبارتند از: لاکتیک اسیدمی های مادرزادی (Congenital lactic acidemias)، نقص در اکسیداسیون اسیدهای چرب، نقص در گلوکونئوژنز و اختلالات زنجیره تنفسی میتوکندریال.
نحوه توارث بیشتر این اختلالات به‌صورت اتوزومال مغلوب است (یعنی فرد باید در دوران جنینی از هر والد خود یک ژن معیوب را دریافت کرده باشد تا به آن بیماری مبتلا شود).
در یک‌سوم بچه‌های مبتلا به بیماری‌های متابولیک ناشی از تجمع مواد سمی یا نقص در تولید انرژی، بیماری خود را با تاخیر نشان می‌دهد (late onset)، یعنی نوزاد در بدو تولد سالم به‌نظر می‌رسد و علائم بیماری معمولا بعد از یک سال یا دیرتر بروز می‌کنند.
علائم معمولا به‌دنبال عفونت‌های ویروسی، تب یا اسهال شدید بروز می‌کنند، چون در این شرایط میزان تجزیه پروتئین‌های ذخیره شده سلولی و بافتی افزایش می‌یابد و ظهور علائم این بیماری‌ها شتاب می‌گیرد. این حملات می‌توانند خودبه‌خود بهبود یابند یا نیازمند مراقبت‌های شدید باشند. ممکن است این حملات به‌دنبال پرخوری (مثلا ایام عید و تعطیلات) بروزکنند.
مفهوم بیومارکرهای اولیه و ثانویه در غربالگری نوزادان چیست؟
بیومارکرها مولکول‌هایی هستند که به‌طور طبیعی نیز در مایعات بدن وجود دارند و اندازه‌گیری آنها می‌تواند برای بررسی فرآیندهای بیولوژیکی نرمال، وضعیت بیماری یا پاسخ به درمان مورد استفاده قرار گیرد. بیومارکرهای اولیه متابولیت‌هایی هستند که در مسیر بیوشیمیایی یک فرآیند و طی یک بیماری خاص میزان آنها دستخوش تغییر شده و ارزش تشخیصی پیدا می‌کنند، درحالی که بیومارکرهای ثانویه، موادی هستند که تغییرات‌شان افزایش احتمال ابتلا به یک بیماری متابولیک را مطرح می‌کند. این مارکرها بیشتر به‌صورت نسبت میان آنالیت‌ها نشان داده می‌شوند.
علائم بالینی عمومی اختلالات کدام‌ها هستند؟
تشخیص بالینی بیماری‌های متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم آنها غیراختصاصی بوده و در بیماری‌های دیگر نیز مشاهده می‌شوند. نوزادان مبتلا به بیماری‌های متابولیک معمولا در بدو تولد نرمال هستند. اغلب اوقات نشانه‌های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه عفونت خون یا بیماری‌های مادرزادی قلب است. علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهایی، تشنج و استفراغ بوده و ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شوند، ولی معمولا اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌شوند. بیماری‌های متابولیک نوزادی در صورت عدم درمان می‌توانند منجر به عقب‌ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای شدید روانی و حتی مرگ نوزاد شوند.
1- تظاهرات عصبی: عموما به‌صورت ضعف، سستی و کما بروز می‌کنند. در این گروه معمولا یك دوره بی علامت وجود دارد كه بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغیر است. پس از یك دوره بی‌علامتی، نشانه‌هایی همچون بی‌اشتهایی، بی‌حالی و كاهش سطح هوشیاری ظاهر می‌شود و به‌دنبال آن اختلالاتی در تنفس و ریتم قلب به‌صورت کاهش تعداد ضربان قلب به‌وجود می‌آید. هیپوترمی (کاهش دمای بدن)، ترمور (لغوه)، پرش‌های عضلانی و نهایتا كما با انقباضات نرمال یا شدید عضلانی پدیدار می‌شوند.
نکته: به ازای هر ماه تاخیر در تشخیص و درمان بیماری‌های متابولیک ارثی، ضریب هوشی یا IQ کودک، 5/4واحد کاهش می‌یابد. یعنی اگر در سال اول تولد بیماری کودک شناخته نشده و درمان آغاز نشود، ضریب هوشی کودک حدود 50درصد کاهش یافته و درمان وی در آینده با مشکلات بیشتری روبه‌رو خواهد شد.
2- تشنج: تشنج به‌صورت ایزوله (=تنها علامت) در بیماری‌های متابولیك بسیار نادر است و صرفا در تشنج وابسته به کمبود پیریدوكسین (ویتامین6B)، فولیك اسید، بیوتین و سوءجذب مادرزادی منیزیم دیده می‌شود كه همگی درمان‌پذیر هستند. درحالی كه در سایر بیماری‌های متابولیك، تشنج اغلب با هیپوگلیسمی (=کاهش قند‌خون)، كاهش سطح هوشیاری و كما همراه است.
3- عضلانی: به اشکال مختلف نظیر ضعف عضلانی و گرفتگی‌های عضلانی بروز می‌کند.
4- دیسمورفیسم ومالفورماسیون‌ها (بدشکلی و ناهنجاری): برخی بیماری‌های متابولیك با دیسمورفیسم صورت همراه با ناهنجاری تظاهر می‌كنند.
5- تظاهرات كبدی: بیشتر به‌صورت نارسایی كبدی بروز می‌کند که علائم آن شامل زردی، افزایش آنزیم‌های کبدی، مرگ سلول‌های كبدی، هیپوگلیسمی و تجمع مایع در حفره شکم است.
6- تظاهرات قلبی: بزرگی قلب كه اغلب همراه با ضعف عضلانی است، عمدتا در اختلالات اسیدهای چرب دیده می‌شود. گاهی علائم قلبی تنها به‌صورت آریتمی یا اختلالات سیستم هدایتی قلبی دیده می‌شود.
7- هیپرآمونمیا (افزایش آمونیاک خون): اختلالات عصبی حاد، تابلوی اصلی افزایش آمونیاك است و در راس تشخیص‌های افتراقی آن، اختلالات سیكل اوره و ارگانیك اسیداوری‌ها قرار دارند. زمان بروز هیپرآمونمیا كلید تشخیصی در برخی بیماری‌هاست. به‌عنوان مثال در كمبود آنزیم پیرووات كربوكسیلاز و گلوتاریك اسیدوری تیپ2 ممكن است در 24ساعت اول عمر، هیپرآمونمی ظاهر شود. درحالی كه در اختلالات سیكل اوره معمولا پس از 24ساعت اول و به‌دنبال تغذیه، افزایش آمونیاك مشاهده می‌شود. باید توجه داشت كه هیپرآمونمیا مختص بیماری‌های متابولیك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس، نوزادان مبتلا به تبخال مادرزادی و اختلال كاركرد كبد هم دیده شود.
8- اسیدوز متابولیك: اسیدوز به حالتی اطلاق می‌شود که در آن pH خون به کمتر از 35/7 کاهش می‌یابد. این حالت می‌تواند منشا تنفسی یا متابولیکی داشته باشد. اسیدوز متابولیک (ناشی از افزایش سایر اسیدها در خون (اسید لاکتیک، اسید پیروویک و ...) یافته شایع بسیاری از بیماری‌های متابولیك است.
9- هیپوگلیسمی (کاهش قند خون): در اغلب اختلالات متابولیسم پروتئین‌ها، كربوهیدرات‌ها و اسیدهای چرب، كاهش قند خون مشاهده می‌شود كه در راس آنها به اختلالات ذخیره فیلوکوژن می‌توان اشاره كرد. وجود یا عدم افزایش ترکیبات استونی خون به افتراق این بیماری‌ها كمك می‌کند.
10- نارسایی چشمی: مثل آب مروارید و آب سیاه
11- سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (Sudden infant death syndrome)
12- تظاهرات گوارشی: به‌صورت بی‌اشتهایی، استفراغ، اسهال و سوءجذب
شیوع بیماری‌های متابولیک
بعضی بیماری‌ها علائم اختصاصی دارند مثل بی‌رنگ شدن عدسی چشم و تشکیل لخته در خون که اختصاصی بیماری هموسیستینوریا است، ولی بعضی دیگر از علائم غیراختصاصی هستند مثل بزرگی کبد، تشنج و عقب‌ماندگی ذهنی.
با شیوع بیماری‌ها بیشتر آشنا شوید:
به‌طور کلی این بیماری‌ها از نظر شیوع به دسته‌های ذیل تقسیم می‌شوند:
1- شایع (common): مثل بیماری فاویسم (یاکمبود آنزیم G6PD) با شیوع 1:100
2- نسبتا شـایع ولی هنـوز نــادر (relatively more common but still rare): مثل کم‌کاری مادزادی تیروئید با شیوع 1:4000، فنیل کتونوریا با شیوع بین 1:6000 الی 1:10000 (در ایران شیوع 1:5000 است)، اختلالات سیکل اوره با شیوع 1:8000، پرکاری مادرزادی غده آدرنال 1:10000 الی 1:18000 و میزان بروز کلی اسیدمیهای آلی 1:20000
3- نادر (rare): مثل گالاکتوزومی با شیوع 1:40000 الی 1:60000، کمبود آنزیم بیوتینیداز با شیوع 1:60000 و کم خونی داسی شکل 1:40000
4- خیلی نادر (very rare): مثل بیماری ادرار شربت افرا با شیوع 1:180000 و هموسیتئینوریا با شیوع 1:250000 و اختلال در بازجذب کارنیتین 1:250000
5- بی‌نهایت نادر (extremely rare): کمتر از 1:1000000
نکته:
اگر شیوع یک بیماری 1:1000 باشد، نشان دهنده آن است که شیوع ناقلان آن 1:500 خواهد بود. به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر 500 تا 600 نوزاد، یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است که به‌دلیل عدم تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو می‌شوند، بنابراین به‌طور کلی اختلالات متابولیك مادرزادی به تنهایی بیماری‌های نادری هستند اما در مجموع نسبتا شایع است.
درمــان
هدف اصلی درمان در این بیماری‌ها به چه صورت است؟
- سعی در جلوگیری از تجمع ماده سمی در بدن و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است.
- خروج ماده سمی انباشت شده در بدن با روش‌هایی مانند تجویز مایعات (برای جبران کمبود شیر خوردن، افزایش جریان گردش مایعات و اطمینان از دفع موثر متابولیت های سمی)، تعویض خون، دیالیز یا همودیالیز
- درمان با ویتامین‌ها به‌عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه‌های مرتبط و افزایش متابولیسم
- تجویز دوز بالای گلوکز به‌منظور کاهش مصرف پروتئین‌ها و اسیدهای چرب
- آنزیم درمانی، ژن درمانی
* دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی
** متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی
ادامه دارد ...
ویدیو : آیا نوزاد من سالم است؟ (1)